自身炎症性疾病与大家所熟悉的自身免疫病不能划等号。自身炎症性疾病是一组少见的遗传性周期性疾病,由于基因突变使其编码蛋白发生改变,导致固有免疫失调而引起全身性炎症。自身炎症性疾病由于其遗传性特点大多发病较早,少数成年后发病。临床表现为复发性全身性炎症,绝大多数患者表现为突发周期性发热,皮疹、浆膜炎、淋巴结肿大和关节炎等伴急性期反应物升高。而在无症状的发作间期,患者健康和生长发育如同正常人,急性期反应物也完全正常。自身炎症性疾病主要包括一组单基因遗传病,也包括一些多基因疾病(表)。自身免疫病包括了一大组可累及各个组织器官的疾病,通常所指主要是弥漫性结缔组织病。根据主要病理和临床特点的不同,自身免疫病常常分为两大类疾病:多器官(系统)疾病和单一器官(组织)受累疾病(表)。自身免疫病系因机体产生了大量针对自身抗原如DNA、细胞表面分子和细胞内蛋白的自身抗体。自身免疫病的病因不明,遗传因素和环境因素都可能参与其中,但适应性免疫系统针对自身抗原的超强反应发挥了主要作用。自身炎症性疾病与自身免疫病之间的关系近年来逐渐引发人们的关注。初步研究发现,自身炎症性疾病和自身免疫病之间存在许多相似的特征,例如:两者都有一个前缀“自身”,说明其病理过程都是针对自身组织;两者都是系统性疾病,主要累及皮肤和肌肉骨骼系统;两者都包括单基因疾病和多基因疾病;从病理生理的角度来看,两者都是在某些基因易感性个体存在免疫系统的慢性激活,最终导致组织炎症。但是,两组疾病也存在不少差异。例如:自身炎症性疾病是由于固有免疫系统直接导致组织炎症,而自身免疫病是由于固有免疫系统激活了适应性免疫系统,而后者引发炎症过程;自身炎症性疾病通常没有自身抗体或抗原特异性T细胞,参与炎症损伤过程的主要是单核巨噬细胞,而非T、B细胞。而随着研究的深入,新的观点正在逐渐被接受,即自身炎症性疾病与自身免疫病更可能属于具有一大组临床表现的同一疾病谱,一端是单纯自身炎症性疾病,另一端是单纯自身免疫病,而那些不太符合任何一种单纯表现的疾病,则可能属于中间的交叉类型或过渡类型。表自身炎症性疾病和自身免疫病的分类自身炎症性疾病自身免疫病单基因病多基因病单基因病多基因病周期性发热成人Still病自身免疫性多腺体综合征(APS)I型类风湿关节炎(RA)家族性地中海热(FMF)克罗恩病X联锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征(IPEX)系统性红斑狼疮(SLE)甲羟戊酸激酶缺乏症/高IgD综合征(MKD/HIDS)白塞氏病自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)系统性硬化(SSc)肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(TRAPS)痛风肌炎/皮肌炎(PM/DM)Cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)全身型幼年特发性关节炎(sJIA)干燥综合征(SS)家族性冷自身炎症综合征(FCAS)混合型结缔组织病(MCTD)Muckle-Wells综合征(MWS)未分化结缔组织病(uCTD)新生儿起病多系统炎症性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征(NOMID/CINCA)系统性血管炎肉芽肿性疾病重叠综合征Blau综合征化脓性疾病化脓性无菌性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮(PAPA综合征)Majeed综合征IL-1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)
自身炎症性疾病(autoinflammatorydiseases,AIDs)是最近十年被逐渐认识的一组少见的遗传性周期性疾病。以往又被称为“遗传性周期性发热”、“自身炎症发热综合征”等等。其实作为自身炎症性疾病大家庭中的一员,家族性地中海热(FMF)最早在20世纪初就已经见诸报道,但真正发现其致病基因——地中海热基因MEFV(MEditerraneanFeVer),却经历了大约1个世纪的时间,直至1997年才开始陆续报道。对于家族性地中海热这一古老疾病的全新认识,由此拉开了自身炎症性疾病的大幕。自身炎症性疾病由于基因突变使其编码蛋白发生改变,导致固有免疫失调而引起全身性炎症。由于其遗传性特点,大多数发病较早,从出生后数小时到十多岁青少年期均可发病,少数患者成年后发病。所以,儿科医生能够更多接触到这类患者。但是,由于部分患者可以成年后发病,或者幼年时期的病情一直持续到成年后,所以,非儿科医生也同样会面临这类患者的诊治难题。自身炎症性疾病临床表现为复发性全身性炎症,绝大多数患者表现为突发周期性发热,皮疹、浆膜炎、淋巴结肿大和关节炎等,并伴急性期反应物升高,如血沉、C反应蛋白等。而在无症状的发作间期,患者健康和生长发育如同正常人,急性期反应物也完全正常。由于其症状涉及多系统,多种表现并不特异,患者常常因为不明原因发热、皮疹或者关节炎等症状往返于各个科室,如感染科、皮肤科、免疫科、血液科等等。更由于本病的诊断手段缺乏,临床医生认识不足,许多患者长期误诊或者漏诊。自身炎症性疾病包含了一大组疾病,其中许多疾病是少见病或者罕见病,疾病名称并非大家耳熟能详,甚至非常拗口,所以经常采用一些英文首字母缩写,以简化称呼。自身炎症性疾病既包括单基因遗传病(简单来说就是其发病有家族史、有遗传性),也包括多基因疾病(简单来说就是其发病并不是与某一种特定基因相关,而是受多个基因、多种外界因素影响)。但是自身炎症性疾病中绝大多数是单基因遗传病。自身炎症性疾病中的单基因遗传病包括4大组疾病:1、周期性发热:主要包括三种:⑴家族性地中海热(FamilialMediterraneanfever,FMF);⑵甲羟戊酸激酶缺乏症(mevalonate-kinasedeficiency,MKD),曾又被称为高IgD综合征(HIDS);⑶肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(tumournecrosisfactorreceptor-associatedperiodicsyndrome,TRAPS)。2、cryopyrin相关周期性综合征(cryopyrin-associatedperiodicsyndromes,CAPS):包括3种疾病:⑴家族性冷自身炎症综合征(familialcoldautoinflammatorysyndrome,FCAS);⑵Muckle-Wells综合征(Muckle-Wellssyndrome,MWS);⑶慢性婴儿神经皮肤关节综合征(chronicinfantileneurologicalcutaneousandarticularsyndrome,CINCA)。3、肉芽肿性疾病:主要指Blau综合征。4、化脓性疾病:包括3种疾病:⑴化脓性无菌性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮(pyogenicsterilearthritis,pyodermagangrenosumandacne,PAPA综合征);⑵Majeed综合征;⑶白介素1受体拮抗剂缺乏症(deficiencyoftheinterleukin-1receptorantagonist,DIRA)。目前,多数学者认为自身炎症性疾病还包括一些多基因疾病,如成人Still病(AOSD)、全身型幼年特发性关节炎(sJIA)、白塞氏病、克罗恩病等。更多新的自身炎症性疾病正在被逐渐认识和命名,如:核苷酸寡聚化域2(NOD2)相关自身炎症性疾病(NOD2-associatedautoinflammatorydisease,NAID),NOD样受体蛋白12(NLRP12)相关自身炎症性疾病等。
类风湿关节炎是慢性、进行性、侵袭性疾病,有显著的患病率和病死率。长期观察发现约50%类风湿关节炎患者在患病10年后因残废而无法工作。研究发现大多数患者在发病第1、2年出现骨侵袭,而这种放射学损伤的速度能明显被早期治疗改善。改善类风湿关节炎预后的关键是:一、早期诊断二、尽早应用病情缓解抗风湿药三、努力争取所有患者达到病情缓解四、认识并治疗合并症五、风湿免疫专科医生与普通内科医生、初级保健医生之间的合作与交流
许多患者在门诊询问医生:“我的类风湿因子阳性,是不是就证明我患了类风湿关节炎?”许多非风湿免疫专科医生也常常会将类风湿因子阳性患者等同于类风湿关节炎。这种观念是错误的。类风湿因子是针对免疫球蛋白IgG Fc区的自身抗体,因此是一种抗抗体。类风湿因子阳性可见于约50%的初诊类风湿关节炎患者,在随诊的半年中,又有约20~35%患者出现类风湿因子阳性。“类风湿因子”这个名称很容易让人联想到类风湿关节炎,但事实上,类风湿因子阳性不等于就是类风湿关节炎。其一,类风湿因子对于类风湿关节炎并不特异,还可以见于许多其他疾病,尤其是许多长期慢性刺激免疫系统的疾病。包括:1、其他风湿免疫病:干燥综合征,系统性红斑狼疮,等。2、感染:病毒感染如丙型肝炎、EBV病毒感染、流感等,细菌感染如心内膜炎、骨髓炎、结核等。3、慢性炎症状态。4、肝病、炎性肠病等。其二,正常人也有约5%类风湿因子阳性,老年人的阳性率更高,可达10%左右。其三,严格来说类风湿因子不应该只报告阳性或者阴性,而应该报告滴度,实验室应当有自己的阳性判断标准。其四,类风湿关节炎的分类诊断标准共7项,符合4项才能诊断。而类风湿因子只是其中的一项。因此不能单凭类风湿因子阳性就诊断类风湿关节炎。其五,类风湿因子阴性也不一定能排除类风湿关节炎。其六,目前认为对类风湿关节炎诊断最特异的抗体是抗环瓜氨酸肽抗体。此抗体在初诊类风湿关节炎的患者中阳性率为60~70%,特异性高达90~98%。因此,不能简单地将类风湿因子阳性等同于类风湿关节炎。
迄今为止,关于原发干燥综合征(primary Sjgren’s syndrome, pSS)患者血液系统异常及其在疾病中的意义方面的研究甚少。第一篇相关研究发表于1965年,Bloch对干燥综合征(Sjgren’s syndrome, SS)患者血液表现、血清蛋白浓度、自身抗体和免疫电泳进行了详细分析。而直到近30年以后才有了第二篇小系列(27例患者)报道,着重探讨了pSS的血液系统表现。最近10年,国内外相关报道逐渐增多,为研究SS发病机制、诊断标准和诊治提供了有力依据。SS患者可以出现各种各样的血液系统异常表现,包括贫血、血细胞减少、高γ球蛋白血症、单克隆免疫球蛋白病等。此外,SS患者也易发生恶性淋巴增殖性疾病,主要为B细胞来源的非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)。贫血根据大多数文献报道,约四分之一SS患者有贫血,多为轻度正细胞正色素性贫血。Ramos-Casals对380例pSS患者研究发现,76例(20%)患者有贫血(血红蛋白<11g/L),而仅有15例(4%)为严重贫血(血红蛋白<9g/L)。93%(71例)患者为正细胞正色素性贫血,仅3例(4%)小细胞性贫血,2例(3%)大细胞性贫血。其中21例贫血患者病因明确,如消化道出血、慢性萎缩性胃炎、淋巴增殖性疾病、溶血性贫血等,但其他55例患者除pSS外未发现其它可能导致贫血的原因。此外,pSS患者也可出现其它类型贫血,例如溶血性贫血、再障、恶性贫血、骨髓增生异常综合征(难治性贫血伴环形铁粒幼细胞)以及纯红再障等,但十分少见。SS伴贫血者比不伴贫血者更易出现肾脏受累、皮肤血管炎、周围神经病变、抗核抗体、抗SSA、抗SSB、类风湿因子、冷球蛋白血症和低补体血症。白细胞减少文献报道30%SS患者的白细胞低于正常值,25%SS患者的嗜酸性粒细胞或淋巴细胞增多。Ramos-Casals研究发现,380例pSS患者中有59例(16%)白细胞减少(白细胞计数<4×109/L),严重的白细胞减少(<2×109/L)仅1例(0.2%)。而之前的文献系列研究报道总共877例患者白细胞减少的发生率为17%,也与此相似。单因素分析表明,与不伴白细胞减少者相比,pSS伴白细胞减少者的周围神经病变、抗SSA、抗SSB、类风湿因子、冷球蛋白血症和低补体血症发生率更高,但是多因素分析发现只有抗SSA和类风湿因子为有意义的自变量。CD4+ T淋巴细胞减少症CD4+ T淋巴细胞减少症主要表现为CD4+CD45RA+亚群减少,在pSS患者中并非罕见,据报道发生率约5%。CD4+ T淋巴细胞减少症在抗SSA阳性pSS中发病率为16%(6/37),而在抗SSA阴性SS或sicca syndrome中的发病率则为0。在pSS患者中只有抗SSA阳性者出现特发性CD4+ T淋巴细胞减少症,因此这一亚群SS患者容易发生NHL。血小板减少症Ramos-Casals发现380例pSS患者中有48例(13%)患血小板减少(血小板计数<150×109/L),其中大部分为轻度,11例(3%)为中度(<100×109/L),仅3例(0.4%)为重度(<50×109/L)。单因素分析发现pSS伴血小板减低者比血小板正常者更易出现肾脏受累、抗SSB阳性,多因素分析也证实两者均为有意义的自变量。而此前文献报道的共643例患者中血小板减少症的发生率为11%。单克隆免疫球蛋白病50%的SS患者白蛋白减少和多克隆球蛋白增高,三种主要免疫球蛋白皆可增高,以IgG最明显,也可有IgA和IgM增高,但较少见,程度也较轻。巨球蛋白或混合性冷球蛋白血症较少见,此类患者临床常有高粘滞综合征。淋巴增殖性疾病在自身免疫性疾病中,SS发生恶性淋巴增殖性疾病的几率最高,因此SS被认为是自身免疫和淋巴增殖疾病之间的十字路口。在最新的关于NHL在自身免疫病中发生率的大系列研究荟萃分析中,共纳入系统性红斑狼疮8700例(6项研究)、类风湿关节炎95104例(9项研究)及pSS 1300例(5项研究),发现NHL在pSS中的发生率最高,为18.8%,而系统性红斑狼疮为7.4%,类风湿关节炎仅3.9%。由于所依据的诊断标准不同,随诊时间不同,造成各研究中淋巴瘤的发生率和危险性不同。国内的观察表明我国SS合并淋巴瘤的发病率低于国外。此外,从诊断SS到发生NHL的时间长短也各不相同。我国大多数的SS患者合并有腺体外的系统性损害,故有必要密切随诊注意其演变为淋巴瘤的可能。当出现腮腺、脾脏、淋巴结的持续肿大,并有咳嗽、呼吸困难、单侧的肺部肿块以及持续性的雷诺现象时,须警惕淋巴瘤的出现。如上所述,实验室检查中的单克隆高r球蛋白血症、巨球蛋白血症、混合性冷球蛋白血症、IgM降低、B2微球蛋白升高、RF转阴也暗示着潜在的淋巴瘤可能。其它血液系统恶性肿瘤多发性骨髓瘤在SS中很罕见。曾有个例报道大唾液腺髓外IgG和IgA浆细胞瘤及原发性结性浆细胞瘤。其它血液系统恶性肿瘤如T细胞大颗粒性淋巴细胞性白血病、血管免疫母细胞性淋巴结病伴异常蛋白血症以及多中心性Castleman病也可见于SS患者。
原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种原因未明的慢性进行性胆汁淤积性肝病。病理特点为肝内胆管非化脓性炎症,伴有胆管破坏、门脉周围炎症及肝实质碎屑状坏死,最终进展为肝硬化。PBC好发于中年女性,约90%的患者是年龄介于40~55岁的妇女。本病起病较隐匿,主要临床表现有:①乏力:是最常见的主诉,疾病早期即可出现。②瘙痒:是另一种常见的临床表现,轻重程度不一。可能与胆汁酸沉积于皮肤有关。③黄疸:梗阻性黄疸是PBC的重要临床表现之一,提示肝内胆管受损显著。黄疸常出现在起病后数月或数年。黄疸越深或黄疸加深的速度越快,表明病情越严重。但不少患者并无黄疸。④消化不良:如腹胀、纳差、嗳气等。⑤脂肪泻和代谢性骨病:脂肪泻是PBC病程较晚时的表现,常伴持续和明显黄疸。长期脂肪泻将导致脂溶性维生素的缺乏。维生素A吸收不良可以引起视力障碍。而维生素D吸收不良可能出现代谢性骨病,其中以骨质疏松较常见,也可并发骨质软化,表现为骨痛、病理性骨折。⑥皮肤黄色瘤:与PBC患者高胆固醇血症有关。⑦肝脾大。⑧门脉高压和食道静脉曲张:病程晚期将出现肝硬化的各种表现和并发症。临床可分为4期:肝功能正常无症状期,肝功能异常期,症状期,失代偿期。PBC早期实验室检查结果表现为胆汁淤积的特征,血清胆红素升高,伴碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转氨酶显著增高,提示肝内胆汁淤积和小胆管损伤。但在病程早期,血清胆红素水平常无明显增高。血清转氨酶可能轻度升高,也可能正常。血清胆固醇和脂蛋白常升高,血清白蛋白在疾病早期正常,球蛋白常升高,尤其是血清IgM呈特征性升高,IgA和IgG正常或轻度升高。抗线粒体抗体对于PBC的诊断非常重要,检出率可高达90%以上,其中以M2亚型最具特异性,对本病的诊断具有重要意义,尤其是无症状的PBC患者的重要诊断依据。PBC患者的血清中也可以检测出其他自身抗体,如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗甲状腺抗体等。PBC的肝脏病理变化可分为4期:第1期为胆管炎期,主要为肝小叶间胆管或中隔胆管的慢性非化脓性炎症,胆小管管腔、管壁及其周围有淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和少数嗜酸粒细胞浸润,而使汇管区扩大,约半数病例在汇管区内有淋巴细胞和典型的肉芽肿形成。肝细胞和肝细胞界板很少有破坏,肝小叶结构完整,无胆汁潴留现象。第2期是细小胆管增生期,特点为小胆管增生,小叶间胆管消失,其周围有炎症细胞或成纤维细胞,因此称为胆小管周围炎。肝细胞多正常,但在炎变汇管区周围的肝细胞有淤胆现象。小叶周围毛细胆管腔扩大,微绒毛消失、缩短或水肿,线粒体膨大。第3期:瘢痕期,炎症减轻,遗留下星状瘢痕,汇管区的瘢痕组织向另一汇管区或肝小叶内伸展。胆汁淤积更加严重。第4期为肝硬化期,肝细胞呈局灶性坏死,汇管区纤维隔互相扩展和连接,分隔肝小叶而形成假小叶和再生结节。当假小叶形成时使血管扭曲。根据美国肝病学会2000年制定的PBC诊断指南,PBC的诊断需符合:临床表现有黄疸、皮肤瘙痒、乏力、肝区不适等,或为隐匿起病,实验室检查有血清生物化学改变(以胆管酶升高为主),抗线粒体抗体(AMA)阳性或肝穿刺活检病理证实,并除外其他引起胆汁淤积的疾病。该指南中还提出PBC的诊断程序为:①对于血清碱性磷酸酶升高且无其他可能解释(B超检查胆道系统正常)者,应测定抗线粒体抗体;②如果碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转氨酶升高且无其他可能解释,同时抗线粒体抗体≥1:40,则可诊断PBC;③如果血清抗线粒体抗体≥1:40,但血清碱性磷酸酶正常,则应每年复查;④对于血清碱性磷酸酶升高无其他可能解释(B超检查胆道系统正常)者,如果血清抗线粒体抗体阴性,则应做抗核抗体、抗平滑肌抗体及免疫球蛋白检查,同时应做肝活检。
自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是1992年在英国召开的消化系统国际会议上由自身免疫性肝炎组专家提出,用以替代自身免疫活动性肝炎的一种自身免疫性疾病。这是一种病因未明的疾病。一般认为是在病毒感染、药物或化学物质等环境致病因素的作用下,遗传学上对自身免疫性肝炎易感的人群其肝细胞的抗原成分发生改变,或某些病毒蛋白质与肝细胞的某种蛋白成分有同源性,从而诱发了机体的自身免疫反应,导致肝脏的损害。其主要特点是:1、高免疫球蛋白血症;2、组织自身抗体的出现;3、免疫抑制剂治疗有效。自身免疫性肝炎患者的肝功能检查可见:血清胆红素常轻度或中等度增高,血清转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶和腺苷脱氨酶往往升高,γ-球蛋白明显增高,IgG升高,但白蛋白多正常。AIH病人体内可测到多种自身抗体,最经典的是抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)和抗肝-肾微粒体抗体(抗-LKM)。其他相关的自身抗体包括抗肝-胰抗体(anti-liver-pancreas,LP)、抗可溶性肝抗原(soluble liver antigen,SLA)抗体、抗肝脏细胞溶质抗原I型(anti-liver cytosol antigen type I,anti-LC1)、抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)等。AIH的病理学表现特异性不强,但它对AIH的诊断及严重性的判断至关重要。因此肝活检的病理学检查结果仍然是诊断AIH的重要标准之一。AIH的主要病理学特点是门管区单个核细胞的浸润,主要侵犯肝小叶的界板和汇管区,并侵入小叶,导致门脉周围或界板周围的碎屑样坏死,有时也可见到门脉-门脉或门脉-小叶中央区的桥样坏死。这些病理改变虽然有一定的特点,但只能是提示性的,而非AIH所特有,也可见于慢性病毒性肝炎、药物性肝炎以及许多其他肝病。根据血清中自身抗体类型的不同AIH可分为3型。I型AIH:约占全部AIH病人的80-85%。其中70%为女性患者,年龄一般小于40岁。主要诊断特点是ANA和SMA阳性,其中抗肌动蛋白抗体,尤其是抗聚合F-肌动蛋白对诊断最具特异性。其中17%的患者合并有其它自身免疫性疾病,也有学者认为这一型可能为结缔组织疾病合并肝损害。42%的患者可有原发性硬化性胆管炎的表现。此型起病较缓慢,对糖皮质激素的治疗反应良好。II型AIH:约占AIH患者总数的5%。多见于2-14岁儿童,在西欧(法国、德国)较为流行。主要特点是抗-LKM1和抗LC-1阳性。该抗体一般不与SMA和ANA同时出现(成人仅4%合并阳性)。II型临床表现较I型重,进展更快,暴发性肝炎多见,易发展为肝硬化,对糖皮质激素的治疗反应不如I型明显。许多报道提示HCV感染与II型AIH有一定关系。III型AIH:90%为年轻女性。主要特点是抗-SLA和抗LP阳性,多无抗-LKM1,但74%可有SMA或ANA阳性。此型对药物治疗的效果与I型相似。2002年美国肝脏病学会发表了新的自身免疫性肝炎诊疗指南,其中列举了较为详细的诊断标准。表1. 自身免疫性肝炎的诊断标准要求诊断标准肯定诊断可能诊断除外遗传性疾病α1抗胰蛋白酶表型正常血清铜蓝蛋白、铁及铁蛋白水平正常α1抗胰蛋白酶部分缺乏非特异性血清铜、铜蓝蛋白、铁和/或铁蛋白水平正常除外活动性病毒感染无现症甲、乙、丙肝病毒感染的血清标志物无现症甲、乙、丙肝病毒感染的血清标志物除外中毒性或酒精性肝损害每日饮酒精量<25g,近期未应用肝毒性药物每日饮酒精量<50g,近期未应用肝毒性药物实验室检查特点血清转氨酶明显升高球蛋白、γ球蛋白或IgG≥1.5倍正常上限血清转氨酶明显升高任何程度的高γ球蛋白血症自身抗体检查抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)或抗肝肾微粒体抗体(LKM-1)≥1:80(成人)或≥1:40(儿童)抗线粒体抗体(AMA)阴性抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)或抗肝肾微粒体抗体(LKM-1)≥1:40(成人)或其他自身抗体阳性病理学改变界面性肝炎无胆管损坏、肉芽肿或提示其他疾病的病变界面性肝炎无胆管损坏、肉芽肿或提示其他疾病的病变
自身免疫性肝病是一组以肝脏病理损害和肝功能异常为主要表现的自身免疫性疾病。其特点是除了肝脏出现炎症性病理改变外,患者血清中还含有多种自身抗体,γ球蛋白水平显著增高。自身抗体的出现表明患者体内存在自身免疫调节功能的异常,后者是发生这类疾病的根本原因。自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)。它们都是免疫介导性疾病谱的一部分,但又有各自的特点。自身免疫性肝病的发病机制尚未明确,目前认为主要与遗传易感性和分子模拟机制有关。
系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一种多因素参与的特异性自身免疫性疾病,突出表现有多种自身抗体,并通过自身免疫复合物等途径,造成几乎全身任何器官系统都可受累。SLE的肺受累远比其它结缔组织病更为常见[1]。SLE可以累及呼吸系统的任何部位包括胸膜、肺实质、肺血管和呼吸肌。主要表现为:肺部感染,胸膜炎,急性狼疮性肺炎,肺泡出血,急性可逆性低氧血症,慢性间质性肺炎(纤维化),阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎,呼吸肌无力,肺动脉高压,肺血栓栓塞,阻塞性肺病,上呼吸道功能障碍[2-4]。 SLE肺部受累可以在疾病的任何阶段出现,发病率报道不一,有认为达60%[2,5],而另有报道SLE起病时胸膜受累者占17%,肺受累者占3%,在整个病程中胸膜受累可达36%,肺受累达7%[9]。轻者如胸膜炎可以没有任何症状,重者如肺泡出血则可危及生命。SLE各种肺部病变的临床及影像学表现、甚至组织病理表现可以相互重叠,部分患者在整个病程当中还可以出现不止一种肺部症状。SLE肺部受累提示预后不良,死亡率比没有肺部受累者高两倍以上[6,7]。本文将对SLE的肺部表现进行综述。 一、胸膜病变 SLE胸膜受累比其它结缔组织病更常见,胸膜炎也是SLE最常见的肺部表现,发病率17-60%[3,8,9],尸检证实胸膜炎或胸腔积液发生率可达50-93%[9,10,14]。胸膜炎可为SLE首发症状,45-60%患者表现为胸痛,常伴呼吸困难、咳嗽、低热,可伴或不伴胸腔积液[9]。 胸膜炎的病理特点是淋巴细胞和浆细胞浸润,纤维化,纤维素性胸膜炎伴不同程度机化,苏木精体罕见[2,3,9]。胸腔镜检查可见脏层胸膜上覆结节,免疫荧光检查可见免疫球蛋白和补体沉积[2,3]。胸腔积液外观通常黄色清亮或呈淡血性,一般非血性。均为渗出液,蛋白及乳酸脱氢酶(LDH)含量增高[9,14]。胸腔积液中可以检测出ANA(滴度大于1:320)、抗dsDNA及典型的狼疮细胞,具有相对特异性,但敏感性不高[2,11]。SLE胸腔积液中补体C3、C4降低、免疫复合物水平增高、类风湿因子阳性,但类风湿性关节炎(RA)也可出现类似变化。与后者不同的是,SLE胸腔积液中GLU的水平更高(>56mg/dl,RA<20mg/dl);而RA胸腔积液中LDH的水平更高(>500IU/L)[12]。 16-50%的SLE患者可以通过X线平片发现胸腔积液[9],但Fenlon等[13]分析34例SLE,通过高分辨CT(HRCT)发现仅21%有胸腔积液。胸腔积液一般为少到中量,双侧或单侧分布(各占50%)。大量胸腔积液应注意除外其它疾病。新出现的胸腔积液必须行诊断性穿刺[9]。胸腔积液好转后往往会残留少许胸膜增厚。合并胸膜、心脏和(或)肺部病变的SLE患者比单纯胸膜受累者更容易出现胸腔积液的复发或迅猛加重[9]。 二、急性狼疮性肺炎(Acute Lupus Pneumonitis,ALP) ALP是指突然发生的非感染性肺炎,常伴发热。ALP多为个例或少数病例报道,估计发病率为1-4%[9]。主要表现为突发呼吸困难、咳嗽(伴或不伴咯痰)、胸痛、低氧血症、发热,部分表现为咯血[9,14]。血气分析表现为低碳酸血症和低氧血症,重者可出现呼吸衰竭[2]。ALP可为SLE首发症状,也可在SLE病程的任何阶段出现。由于其死亡率高达50%,所以及时果断的诊断十分关键[2]。对年轻女性、不明原因肺部浸润、有狼疮病情活动的证据者,尤其应警惕ALP。女性患者在产后几天至几周内是ALP的高危期[2]。 ALP的病理非特异性,其特点为肺泡壁损伤和坏死、炎细胞浸润、出血、水肿以及透明膜形成。偶可见苏木精体和狼疮细胞,被认为对诊断SLE特异性高[2,4,9]。可见免疫球蛋白及补体沉积。大血管的血管炎改变十分罕见,有时可见累及毛细血管的微血管炎、小血管中纤维素样血栓形成伴间质性肺炎、坏死性中性粒细胞浸润,但不常见[3,9,14]。这些组织改变的发生机制尚存争议[4,9]。 胸部平片表现为双侧或单侧、以肺底为主的斑片状实变影、局灶性肺不张、隔肌抬高。多数伴胸腔积液。 三、弥漫肺泡出血(Diffuse Alveolar Hemorrhage,DAH)DAH很少见,发病率约占SLE的2%,SLE住院患者的1.5-3.7%,SLE因肺部病变住院患者的22%[16,24]。临床表现各异,可为轻症、隐匿或慢性,也可为急性、重症甚至危及生命。DAH是SLE的潜在危重并发症,死亡率高达50%以上[15-17,20],近年死亡率有所下降,Badsha等[21]报道为36%,Santos-Ocampo等[18]观察的一组7例患者存活率达100%,但大部分报道死亡率仍在50%左右。预后不良与机械通气、合并感染(尤其是院内感染)、发病时予环磷酰胺治疗等因素相关[16]。 DAH多见于年轻女性,主要表现为咯血、呼吸困难、低氧血症、咳嗽、贫血[18-21],超过一半的患者必须行机械通气[16,23,24]。一些主要症状如咯血和低氧血症在起病时可能缺如(约42-66%),许多严重的肺泡出血甚至可能一直完全没有咯血表现[16]。这些不典型的非特异性临床表现使其诊断困难。血红蛋白下降及红细胞压积减低是肺泡出血特征性表现,尤其对于没有咯血表现的患者来说是一个重要线索。Zamora等[16]报道红细胞压积平均下降7.1%,最重者下降18%。ANA及抗dsDNA有助于确诊,补体减低也很常见[23]。有报道[24]SLE合并DAH者抗磷脂抗体(ACL)的阳性率比通常的SLE患者中ACL的阳性率高,但Zamora等[16]的报道并没有得出相同的结论。 DAH通常发生在已确诊SLE的患者,常有高滴度抗dsDNA抗体阳性以及肺外活动的表现。但DAH患者中有20%作为SLE的首发症状[16],因此对于任何未确诊SLE而有DAH表现者,均应行SLE相关的血清学检查,以及ANCA、抗GBM抗体等除外其它肺泡出血原因。DAH与狼疮性肾炎常常合并出现,但后者并不是肺泡出血预后不佳的因素[16,17]。近三分之一DAH患者可同时合并肺部感染,如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、曲霉菌、葡萄球菌、军团菌等[6,24]。 DAH的病理改变多为非特异性,包括间质性肺炎、透明膜、肺泡坏死和水肿以及微血管血栓形成[16,24]。明显的血管炎或坏死非常罕见。80%患者可见肺微血管弥漫损害,称为“毛细血管炎”或“内皮炎”[16]。50%患者可见肺泡壁IgG、C3或免疫复合物颗粒样沉积[2,9]。肺泡灌洗液或肺活检标本的肺泡腔中可见大量充满含铁血黄素的巨噬细胞,而无脓液或其它病原学证据,有助于DAH的诊断。DAH的发病机制不明,免疫复合物介导的损伤、微血管炎或毛细血管炎、与感染或其它因素相关的弥漫性肺泡损伤等因素都可能参与其中。 X线表现为双侧弥漫的、以肺野下带为主的、边界不清的模糊斑片影。肺部阴影通常为双侧对称,也可为不对称甚至单侧。出血停止后肺部阴影可以迅速好转,通常在2-4天内即可恢复正常[9,14]。CT早期表现为散在结节影,结节大小均匀,直径约1-3mm。病情进展表现为急性肺泡出血时,CT可见毛玻璃样模糊影,掩盖原结节影,有时可见含支气管气相的实变影。慢性期改变主要是小叶间隔的增厚,可能是早期间质纤维化的表现[4]。 ALP与DAH无论在临床症状、影象学或病理特点及自然病程上都几乎完全相同。两者很可能是肺泡-毛细血管急性损伤导致肺部病变的同一疾病谱中的两种表现[4,14]。它们与SLE的其它常见肺部并发症也很难鉴别,例如感染、肺栓塞、心衰、尿毒症[14]。但这些病因的鉴别十分关键,尤其对激素和免疫抑制剂治疗的患者,各种细菌感染或机会性感染更常见。因此,必须积极行血培养、痰培养、支气管镜检查或开放肺活检以除外其他引起肺部病变的原因[4,9]。 四、慢性间质性肺病(ChronicInterstitialPneumonia,CIP) 相对于其它结缔组织疾病如RA、硬皮病来说,SLE患者慢性间质性肺病的发病率不高,约3-13%[2-4],但加上无症状受累者发病率则可能更高,有报道SLE肺功能检查异常者达三分之二[9,14]。CIP可能为反复发作的ALP进展而来[3]。 SLE合并CIP可以在疾病的任何阶段出现,但肺部症状往往是疾病最初、最主要的表现。它的临床症状、影象学及病理特点与特发性肺间质纤维化(IPF)很相似,但前者往往病情更轻,进展也更缓慢,进展迅速而危重者罕见[3,4]。CIP发病平均年龄46岁,临床特点包括进行性呼吸困难、干咳。查体可见发热、紫绀、杵状指、双肺底爆裂音[2,9]。肺功能检查特点为潮气量、肺总量及弥散量下降。 CIP与IPF的病理特点类似。疾病早期表现为肺泡炎,肺泡壁及肺泡腔内可见大量活化的免疫细胞及炎细胞,支气管周围淋巴样增生,II型肺泡细胞增生。反复炎症致肺泡结构损毁变形。成纤维母细胞增生及大量胶原和细胞外基质的产生导致致密瘢痕形成。病变进展不均一,炎症活动与致密纤维化同时存在[4]。肺泡灌洗液中可见大量炎细胞、免疫球蛋白、免疫复合物、细胞因子及生长因子[4]。 影像学异常发现(6-24%)可能比CIP的临床症状发生率稍多[3,4]。病情早期即使有症状或肺功能已出现异常者,X线也可能无异常改变[13]。随着疾病的进展,X线表现为双侧肺底不规则线状模糊影及毛玻璃样改变[25]。晚期则为蜂窝状改变及肺容积缩小[25]。HRCT则主要表现为以肺底为主的不规则线状模糊影,毛玻璃样改变,蜂窝状改变,牵拉性肺不张。散在结节影及小叶间隔增厚较少见[25]。纵隔淋巴结轻度肿大也属常见。尽管HRCT在诊断SLE合并肺纤维化中的作用尚需进一步研究,但HRCT确实是一项值得推崇的用于了解肺蜂窝状改变或炎症程度的无创性检查。 五、肺血管病变 1、 急性可逆性低氧血症 急性可逆性低氧血症近来报道多见于危重病人。临床表现胸痛或胸部不适、呼吸困难、低氧血症、阻塞性血管病引起的弥散功能障碍、肺泡-动脉氧浓度差扩大[2]。与弥漫性肺实质病变无关。可能的发病机制为增生的内皮细胞及补体的激活导致肺血管内中性粒细胞淤滞,血管细胞黏附因子(VCAM)及细胞间黏附因子(ICAM)也起到一定作用[2]。大多数患者对大剂量激素治疗反应较好。小剂量激素与大剂量阿司匹林联合应用有助于改善肺部症状,但对控制全身病情活动不够。 2、 血管病(包括肺动脉高压) SLE肺实质病变可能同时合并肺血管受累,但血管炎并不是大多数肺实质病变的基本损害。相反,在完全没有任何肺实质受累的患者却可以出现明显的肺血管病变以至进展为肺心病甚至死亡[14]。SLE合并肺动脉高压的发生机制尚不清楚,可能的机制包括间质性肺炎、肺小动脉血管炎、原位血栓形成或肺血栓栓塞、肺血管收缩。SLE合并肺动脉高压发病率约10%[14],其临床表现与原发性肺动脉高压相似。以18-49岁中青年多见,女:男=10:1。主要表现为进行性呼吸困难,活动耐量下降,右心功能不全,最终进展为肺心病。75%同时合并雷诺现象,ACL阳性率60-68%[2]。外周水肿,尤其是双下肢水肿的患者往往提示肺心病。SLE合并肺动脉高压提示预后不好,两年存活率不超过50%[3]。 SLE常常出现肺血管受累,近50%患者有肺血管病理改变,但不同报道其发生率各不相同[4]。急性损害表现为类纤维蛋白坏死和血管炎。慢性损害表现为动脉内膜或外膜周围纤维化、中层肥厚以及弹力层断裂。通常只累及小血管,而以肌层动脉最常见、最严重。尚可有不同程度的平滑肌(中层)肥厚和增生、内层纤维化、肺小动脉炎细胞浸润、弹力层破坏以及原位血栓形成[4,9]。 疾病早期X线可为正常。进展期表现为右心室扩大、中心肺动脉扩张、远端动脉因血管阻塞而呈残根状。肺通气/血流显像与肺动脉造影可除外肺栓塞。心脏彩超可测量右心室及肺动脉压力、各房室内径,并可除外心内分流,敏感性高[4,9]。 3、 肺栓塞 SLE患者狼疮抗凝物阳性是血管内血栓形成的危险因素。急慢性肺栓塞与抗磷脂抗体(ACL)相关[26]。一项对842例SLE患者的研究[27]表明,ACL阳性者IgG和IgM两种亚型分别占24%和13%,与ACL阴性者相比肺栓塞的发生率明显增高(分别为30%和9%)。而另一项对390例SLE患者的分析[28]发现ACL阳性率为47%,但与肺栓塞却没有相关性。因此有可能只是ACL的某种亚型与肺栓塞相关。反复血栓栓塞的患者应终生抗凝。此外,应同时予积极的激素和免疫抑制剂的治疗以控制血栓。 六、呼吸肌病变 SLE患者胸片上常可见到膈肌上抬、肺容积进行性缩小,伴进行性呼吸困难,被称为萎缩肺综合征(shrinking lung syndrome)。原发性膈肌肌病可能是原因之一,尤其是最严重的限制性呼吸困难患者[4]。膈肌运动减弱也可能与胸膜粘连有关[2]。主要表现为呼吸困难,也可出现胸痛、发热、少量胸腔积液。激素治疗后发热和胸膜炎大多好转,但呼吸困难改善不明显,尤其是已出现明显膈肌抬高的患者。尽管起病时呼吸受限和呼吸困难症状很重,但膈肌功能障碍的总体预后较好[4]。在随访多年后,许多患者并没有出现潮气量的进一步减少。 两侧膈肌抬高在SLE患者的胸部平片上很常见,同时膈肌的运动也减弱。膈肌上方还可见到亚段肺不张,偶可见边界不清的模糊斑片影。 七、呼吸道病变 1、上呼吸道病变 相对于类风湿性关节炎、韦格氏肉芽肿、复发性多软骨炎等疾病而言,上呼吸道病变在SLE中并不常见。有报道SLE并发咽下溃疡,喉部炎症,会厌炎,声门下狭窄,声带麻痹[2]。活动期SLE尤其容易在气管插管后出现上气道并发症[2]。 2、下呼吸道病变 阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎(Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia,BOOP)是指病理特点为小气道及肺泡管内肉芽组织栓,常与细支气管及肺实质炎症合并存在。BOOP可为特发性,也可继发于误吸、感染、胶原结缔组织病等多种疾病。近年来屡有文献报道SLE患者合并BOOP[2,4,9,29],中年女性多见。BOOP起病可为急性或亚急性,临床表现不特异,主要表现为发热、咳嗽、呼吸困难、低氧血症、斑片或弥漫间质浸润影。肺功能检查典型者提示限制性通气障碍。确诊常需肺活检,激素治疗有效。总体预后较好,三分之一患者可以自行缓解。 BOOP病理表现为呼吸性细支气管及肺泡管内,由未成熟的纤维母细胞和马森小体(Masson bodies)组成的纤维组织阻塞,伴细支气管及其周围间质的炎症改变。 BOOP典型影象学表现为双侧散在毛玻璃样阴影或含气实变影,所有肺带均可受累[29]。最常见的CT改变是双侧含气实变影。50-60%明显沿胸膜分布。可见支气管扩张、毛玻璃样改变和散在中央小叶结节影。纵隔淋巴结肿大和胸腔积液各占三分之一[4,29]。BOOP作为独立的临床病理类型,又与SLE其它肺部病变的临床及影象学存在相似之处,因此存在漏诊[9]。随着对SLE合并急性或亚急性肺损害患者肺活检率的增加,对SLE合并BOOP的认识将更加深入。 八、肺部感染 呼吸道感染在SLE患者中发病率很高,基于以下原因:首先,SLE患者免疫功能紊乱,肺泡巨噬细胞抗菌活性低下;其次,激素和其它免疫抑制剂的使用;第三,肺水肿、呼吸肌无力等因素加重感染。呼吸道感染是SLE发病和死亡的重要原因,仅次于败血症和肾功能衰竭[4]。因此对SLE患者任何新出现的肺部浸润都必须首先重点除外肺部感染,尤其是激素和免疫抑制剂治疗者。 无论普通细菌或条件致病菌均可导致SLE肺部感染。SLE患者机会性感染包括曲霉病,隐球菌病,卡氏肺囊虫感染,巨细胞病毒感染,以及奴卡氏菌感染。奴卡氏菌感染通常进展迅速,如不及时治疗死亡率高。多数患者早期诊断、积极治疗病情好转。胸部平片常表现为多发斑片影或结节肿块,部分形成空腔。 有研究表明SLE患者结核发病率为5%,但由于诊断的延迟,粟粒性肺结核及肺外结核的发病率更高[2]。由于结核引起的消瘦、发热等症状也可能是SLE的首发症状,因此结核最初的诊断往往不够及时,以致病情进展,预后不佳。结核是直接导致SLE死亡的原因之一,而诊断不及时是其高死亡率的原因之一。 九、小结 一半以上的SLE患者在其病程当中或早或晚均会出现胸膜或肺实质受累。由于肺部病变是SLE的主要临床表现之一,并且往往预示着转归,因此临床医生必须提高对SLE肺部受累的临床症状、影象学表现的认识,以早期诊断,早期给予正确的治疗。参考文献1. 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1、SLE肺部受累包括哪些表现?发生率和转归如何?SLE的肺部受累远比其它结缔组织病更为常见。SLE可以累及呼吸系统的任何部位包括胸膜、肺实质、肺血管和呼吸肌。主要表现为:肺部感染,胸膜炎,急性狼疮性肺炎,肺泡出血,间质性肺病(肺间质纤维化),肺动脉高压,肺血栓栓塞,呼吸肌无力,急性可逆性低氧血症,阻塞性肺病,上呼吸道功能障碍等。SLE肺部受累可以在疾病的任何阶段出现,发病率报道不一,最高可达60%,而另有报道SLE起病时胸膜受累者占17%,肺受累者占3%,在整个病程中胸膜受累可达36%,肺受累达7%。轻者如胸膜炎可以没有任何症状,重者如肺泡出血则可危及生命。SLE各种肺部病变的临床及影像学表现、甚至组织病理表现可以相互重叠,部分患者在整个病程当中还可以出现不止一种肺部症状。SLE肺部受累常提示预后不良,死亡率比没有肺部受累者高两倍以上。2、SLE胸膜病变的常见临床表现有哪些?SLE胸膜受累比其它结缔组织病更常见,胸膜炎也是SLE最常见的肺部表现,发病率17~60%。胸膜炎可作为SLE首发症状,45~60%患者表现为胸痛,常伴呼吸困难、咳嗽、低热,可伴或不伴胸腔积液。SLE胸膜炎所致胸腔积液均为渗出液。外观通常黄色清亮或呈淡血性。蛋白及乳酸脱氢酶增高。胸腔积液中可以检测出ANA、抗dsDNA及典型的狼疮细胞,具有相对特异性,但敏感性不高。胸腔积液也可见补体C3、C4降低、免疫复合物水平增高、类风湿因子阳性。16~50%的SLE患者可以通过X线平片发现胸腔积液,一般为少到中量,双侧或单侧分布(各占50%)。大量胸腔积液应注意除外其它疾病。新出现的胸腔积液必须行诊断性穿刺。胸腔积液好转后往往会残留少许胸膜增厚。合并心脏和(或)肺部病变的SLE患者比单纯胸膜受累者更容易出现胸腔积液的复发或迅猛加重。3、什么是急性狼疮性肺炎(Acute Lupus Pneumonitis,ALP)?临床表现有哪些?ALP是指突然发生的非感染性肺炎,常伴发热。发病率为1~4%。主要表现为突发呼吸困难、咳嗽(伴或不伴咯痰)、胸痛、低氧血症、发热,部分表现为咯血。血气分析提示低碳酸血症和低氧血症,重者可出现呼吸衰竭。影像学表现为双侧或单侧、以肺底为主的斑片状实变影、局灶性肺不张、隔肌抬高,多数伴有胸腔积液。ALP可作为SLE首发症状,也可在SLE病程的任何阶段出现。女性患者在产后几天至几周内是ALP的高危期。年轻女性、不明原因肺部浸润、狼疮病情活动者,应高度警惕ALP。ALP死亡率高达50%,及时果断的诊断十分关键。临床应注意与SLE合并肺部感染的鉴别,积极完善SLE病情活动评估、痰病原学检查、支气管镜检查、影像学检查及肺组织活检将有利于鉴别诊断。4、什么是弥漫肺泡出血(Diffuse Alveolar Hemorrhage,DAH)?临床表现有哪些?DAH是一种常常危及生命的严重并发症,在不同病因作用下肺微血管血液进入肺泡所引起的以咯血、贫血、弥漫肺泡浸润或实变为特征的临床综合征。DAH很少见,发病率约占SLE的2%。DAH是SLE的潜在危重并发症,死亡率高达50%以上,近年随着对DAH的认识不断提高,及时的诊治使其死亡率有所下降,但大部分报道死亡率仍在50%左右。DAH多见于年轻女性,主要表现为咯血、呼吸困难、低氧血症、咳嗽、贫血,超过半数的患者需机械通气支持。一些主要症状如咯血和低氧血症在起病时可能缺如,许多严重的肺泡出血甚至可能一直完全没有咯血表现。血红蛋白下降及红细胞压积减低是肺泡出血特征性表现。ANA及抗dsDNA有助于确诊,补体减低也很常见,有报道认为SLE合并DAH者抗心磷脂抗体(ACL)的阳性率比通常的SLE患者中ACL的阳性率高。DAH在X线上表现为双侧弥漫的、以肺野下带为主的、边界不清的模糊斑片影。肺部阴影通常为双侧对称,也可为不对称甚至单侧。出血停止后肺部阴影可以迅速好转。急性肺泡出血时CT表现为毛玻璃样模糊影,有时可见含支气管气相的实变影,而慢性期改变主要是小叶间隔的增厚,可能是早期间质纤维化的表现。肺功能检查常提示一氧化碳弥散率增加。肺泡灌洗液呈血性或可见含铁血黄素细胞,肺活检标本的肺泡腔中可见大量充满含铁血黄素的巨噬细胞,而无脓液或其它病原学证据,有助于DAH的诊断。DAH通常发生在SLE病情活动的患者,但有20%可作为SLE的首发症状,因此对于任何未确诊SLE而有DAH表现者,均应行SLE相关的血清学检查。DAH与狼疮性肾炎常常合并出现。近三分之一DAH患者可同时合并肺部感染,如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、曲霉菌、葡萄球菌、军团菌等。DAH的诊断需除外其他引起肺泡出血的原因,应注意SLE合并DAH与SLE的其它常见肺部并发症如感染、肺栓塞、心衰、尿毒症的鉴别,必须积极行血培养、痰培养、支气管镜检查或肺活检。5、肺血栓栓塞有哪些临床表现?如何诊断和治疗?肺血栓栓塞为来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病,以肺循环和呼吸功能障碍为其主要临床和病理生理特征。SLE患者狼疮抗凝物阳性是血管内血栓形成的危险因素。急慢性肺栓塞与抗磷脂抗体(ACL)相关。SLE合并肺栓塞的发生率为9~30%。肺栓塞的临床表现严重程度有很大差别,可从无症状到血流动力学不稳定,甚至发生猝死。肺栓塞的主要临床表现包括呼吸困难及气促、胸痛、晕厥、烦躁不安或惊恐甚至濒死感、咯血、咳嗽、心悸、发热等,常伴下肢深静脉血栓。查体可见呼吸急促、心动过速、血压变化、紫绀、肺部罗音、肺动脉瓣区第二音亢进等。根据临床表现并结合心电图、X线胸片和动脉血气分析等基本检查,可以初步疑诊肺栓塞或排除其他疾病。D-二聚体检测敏感性高但特异性较低,对急性肺栓塞有较大的排除诊断价值。超声检查对于提示肺栓塞诊断和排除其他疾病具有重要价值,超声心动图也是划分次大面积肺栓塞的依据,是疑诊肺栓塞时的一项优先检查项目。核素肺通气/灌注扫描是肺栓塞的重要诊断方法,若结果为高度可能,诊断特异性达96%,若结果正常或接近正常则可基本除外肺栓塞。肺动脉造影是诊断肺栓塞的经典参比方法,但因其为有创性检查,费用较高,临床需求已逐渐减少。螺旋CT(CTPA)是肺栓塞的确诊手段之一,已成为临床上经常应用的重要检查手段。除一般处理外,应根据肺栓塞的临床分型(大面积、次大面积和非大面积)决定溶栓和抗凝治疗。反复血栓栓塞的患者应终生抗凝。此外,应同时予积极的激素和免疫抑制剂的治疗以控制血栓。6、SLE合并肺部感染有哪些特点?呼吸道感染在SLE患者中发病率很高,基于以下原因:首先,SLE患者免疫功能紊乱,肺泡巨噬细胞抗菌活性低下;其次,激素和其它免疫抑制剂的使用;第三,肺水肿、呼吸肌无力等因素加重感染。呼吸道感染是SLE发病和死亡的重要原因,仅次于败血症和肾功能衰竭。因此对SLE患者任何新出现的肺部浸润都必须首先重点除外肺部感染,尤其是激素和免疫抑制剂治疗者。无论普通细菌或条件致病菌均可导致SLE肺部感染。SLE患者机会性感染包括曲霉菌病、隐球菌病、卡氏肺囊虫感染、巨细胞病毒感染以及奴卡氏菌感染等。临床工作中尤其应注意警惕真菌和结核感染。结核是直接导致SLE死亡的原因之一。有研究表明SLE患者结核发病率为5%,但由于诊断的延迟,粟粒性肺结核及肺外结核的发病率更高。由于某些肺部感染的表现常常易与SLE肺部受累的表现混淆,造成鉴别诊断的极大困难。例如结核引起的消瘦、发热等症状也可能是SLE的首发症状或病情活动的表现;卡氏肺囊虫感染可引起双肺弥漫以间质为主的毛玻璃样渗出或实变影,易与ALP混淆;肺部侵袭性曲霉菌感染所致咯血、低氧血症也难以与DAH相鉴别。积极完善影像学、痰病原学、支气管镜及肺泡灌洗液、肺活检等检查有助于肺部感染与SLE肺部受累的鉴别。SLE合并肺部感染常常与SLE病情活动相伴随,抗感染治疗与原发病的治疗两者均需要兼顾。临床工作中需强调结合患者实际情况采取抗感染治疗或原发病治疗为主或两者并重的治疗方案。